Препараты, снижающие свертываемость крови. когда используются антикоагулянты?

Введение

В настоящее время трансдермальный путь стал одним из самых востребованных инновационных решений в области доставки лекарств, пептидов, витаминов, макро- микроэлементов (активных средств, АС), причем около 40% разрабатываемых лекарственных средств, связанны с трансдермальными или дермальными системами (ТС) . Для решения задач, связанных с барьерным свойством кожи и эффективной трансдермальной доставкой АС, используют усилители проницаемости (УП) кожи, химические вещества, взаимодействующие с компонентами кожи для организации массопереноса АС (Рис. 1).

УП кожи — это молекулы, которые обратимо удаляют барьерное сопротивление рогового слоя. Они позволяют АС легче проникать через неповрежденную кожу и, таким образом, проникать в системный кровоток. Обычно ПАВ добавляют к АС для солюбилизации липофильных активных ингредиентов, поэтому они могут солюбилизировать липиды в роговом слое. При низких концентрациях ПАВ повышают проницаемость кожи для многих АС, вероятно, потому, что они проникают в кожу и изменяют функцию барьера кожи.

Рис. 1. Вероятные пути проникновения АС через кожу : 1) внутриклеточный (последовательно через клетки и прослойки липидной матрицы), 2) трансфолликулярный (через волосяные фолликулы, потовые и сальные железы), 3) межклеточный (через межклеточное пространство – липидную матрицу).

Молекулы ПАВ состоят из двух частей: гидрофильной головной группы и гидрофобного углеводородного радикала. Несмотря на то, что основной принцип молекул ПАВ – это дифильность, они могут составлять множество комбинаций, исходя из типа, количества, а также размера функциональных групп. Важнейшая классификация ПАВ подразумевает деление их по ионогенным свойствам гидрофильных групп и состоит из пяти типов: (1) анионные; (2) катионные; (3) неионные; (4) амфотерные и (5) цвиттер-ионные амфифильные соединения .

Ингибиторы фактора свертывания Ха

Этот класс препаратов действует путем прямого или косвенного ингибирования фактора Ха. Лекарства, которые косвенно влияют на фактор Ха, действуют, стимулируя антитромбин III, тем самым снижая эффект фактора Ха. Препараты этой группы вводятся инъекционно.

• Фондапаринукс (фондапаринукс натрия). Препарат, вводимый под кожу. Это вещество не метаболизируется в организме и в неизмененном виде выводится почками. Препарат вводят 1 раз в сутки в связи с длительным периодом полувыведения в организме. Фондапаринукс используется для предотвращения тромбоэмболических осложнений, ишемической болезни сердца и сердечного приступа.
• Сулодексид. Препарат, вводимый в инъекциях и капсулах. Препарат представляет собой производное гепарина с аналогичным действием. Помимо антикоагулянтной активности, сулодексид снижает липиды крови. Этот препарат используется при заболеваниях, связанных с повышенным риском тромбоза, атеросклероза и ишемической болезни сердца.
• Ксабаны. Это пероральные прямые ингибиторы фактора свертывания крови Ха. Они не действуют против тромбина и не уменьшают количество тромбоцитов. Эти препараты, вводимые в рекомендуемых дозах, не требуют контроля свертывания крови. Ривароксабан, эдоксабан и апиксабан показаны для профилактики ВТЭ и для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Экстремофилы и промышленность

Живые организмы, а также ферменты, позволяющие им функционировать, были найдены в гейзерах, где температура близка к точке кипения, и глубоко во льдах, а также в условиях крайней солености (Долина Смерти в США). Кроме того, ученые находили энзимы, для которых уровень рН, как оказалось, также не принципиальное требование для эффективной работы. Исследователи с особым интересом изучают ферменты-экстремофилы, как вещества, которые могут быть широко использованы в промышленности. Хотя и сегодня энзимы уже нашли свое применение в индустрии как биологически и экологически чистые вещества. К применению энзимов прибегают в пищевой промышленности, косметологии, производстве бытовой химии.

Более того, «услуги» ферментов в таких случаях обходятся дешевле, чем синтетических аналогов. Кроме того, натуральные вещества являются биоразлагаемыми, что делает их использование безопасным для экологии. В природе существуют микроорганизмы, способные расщепить ферменты на отдельные аминокислоты, которые затем становятся компонентами новой биологической цепочки. Но это, как говорится, уже совсем другая история.

Источники

1. Коровкин Б. Ф. – Ферменты в жизни человека / Б. Ф. Коровкин. – М.: Медицина, 2016 г. – 770 c.

Больше свежей и актуальной информации о здоровье на нашем канале в Telegram. Подписывайтесь: https://t.me/foodandhealthru

Автор статьи:

Извозчикова Нина Владиславовна

Специальность: инфекционист, гастроэнтеролог, пульмонолог.

Общий стаж: 35 лет.

Образование: 1975-1982, 1ММИ, сан-гиг, высшая квалификация, врач-инфекционист.

Другие статьи автора

Будем признательны, если воспользуетесь кнопочками:

Исследования новых пероральных антикоагулянтов

Относительно новыми пероральными антикоагулянтами считаются:

• дабигатран – ингибирует тромбин;
• ривароксабан;
• апиксабан – ингибирует фактор свертывания крови Ха). 

Все 3 антикоагулянта были подвергнуты клиническим испытаниям фазы 3, где их сравнивали с варфарином. В этих исследованиях участвовало более 170 тыс. пациентов. Препараты изучались по 6 различным показаниям.

• Исследования RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE и AVERROES показали, что новые антикоагулянты так же эффективны, как варфарин, в предотвращении инсульта и системной эмболизации у пациентов с фибрилляцией предсердий.
• Исследование ATLAS ACS 2 TIMI 51 показало, что ривароксабан снижает сердечно-сосудистую смертность, инфаркт миокарда и частоту инсультов больше, чем плацебо. В этом случае ривароксабан можно комбинировать с аспирином и / или клопидогрелом, но в этом случае дозу ривароксабана нужно уменьшить из-за повышенного риска кровотечения при использовании с антиагрегантами.
• Исследование APPRAISE-2, в котором сравнивали апиксабан с плацебо у пациентов с недавним острым коронарным синдромом, было прекращено из-за чрезмерного кровотечения в группе апиксабана.
• Исследование RECORD показало, что ривароксабан лучше, чем эноксапарин, подходит для первичной профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, перенесших операцию по замене ортопедических суставов, но риск кровотечения остается прежним.
• Исследование EINSTEIN подтвердило, что ривароксабан является таким же эффективным антикоагулянтом, как комбинация эноксапарина и АВК у пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА).

Все 3 антикоагулянта одобрены во многих странах для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий и для первичной профилактики венозной тромбоэмболии. Ривароксабан также одобрен для лечения ВТЭ.

Краткая информация о препарате

Действующий компонент препарата — гидроксизин. В организме он превращается в цетиризин, который проникает в мозг и:

• Блокирует центральные м-холинорецепторы и Н1-гистаминовые рецепторы
• Угнетает определённые зоны субкортикальной области центральной нервной системы (ЦНС), при этом активность коры не снижает

Благодаря этому применение вещества обеспечивает такие эффекты:

• Анксиолитический (противотревожный)
• Миорелаксирующий (расслабление скелетной и гладкой мускулатуры)
• Антигистаминный (противоаллергический)

Атаракс выпускается в форме таблеток, предназначенных для употребления внутрь.

Профилактика ВТЭ у пациентов после протезирования тазобедренного и/или коленного сустава

Для определения эффективности применения дабигатрана с целью предотвращения венозных тромбозов после эндопротезирования коленного и тазобедренного сустава были проведены несколько исследований (RE-NOVATE и RE-NOVATE II, RE-MODEL, RE-MOBILIZE). Препаратом сравнения был выбран эноксапарин натрия в дозировке 40 мг 1 раз в сутки, начиная с вечера перед операцией. По итогам дабигатран и эноксапарин сопоставимы по эффективности и безопасности при использовании в целях профилактики ВТЭ у ортопедических пациентов. Побочные эффекты также в основном были связаны с ЖКТ (развитие диспепсии и ЖКК сопоставимо с эноксапарином). После достижения гемостаза при СКФ > 30 мл/мин рекомендуется однократное использование дабигатрана в дозе 110 мг в течение 1–4 часов после операции, затем рекомендованная доза составляет 220 мг однократно в сутки (2 капсулы по 110 мг) в течение 28–35 дней. Пациенты с умеренным нарушением функции почек имеют повышенный риск развития кровотечения, поэтому рекомендованная доза для этой группы составляет 150 мг однократно в сутки (2 капсулы по 75 мг).

Таблица прекурсоров: основной перечень подлежащих контролю

Полный список наркотических и психотропных веществ утвержден правительством в 1988 году. С этого момента ведется тщательный контроль за их движением. В связи с появлением новых наркотиков кустарного производства в списки систематически вносятся изменения. Одурманивающие вещества можно купить в свободном доступе, но их продажи фиксируются в журналах учета.

Ацетон

Представляет собой жидкость бесцветного оттенка, обладающую характерным сильным запахом.Сферы применения:

Соляная кислота

Легкая прозрачная жидкость быстро испаряется на воздухе. Сильно концентрированная соляная кислота смертельна для человека. Кислота содержит хлористый водород. Вещество применяется для приготовления многих наркотических препаратов, таких как:

Метанол

Представляет собой прозрачную бесцветную токсичную жидкость. Метанол обладает резким запахом этилового спирта, в органической химии используется в качестве растворителя. Вещество хорошо смешивается с водой. Метанол имеет высокую степень горючести.  При попадании в организм может вызывать смертельные отравления. Недобросовестные производители часто выдают метанол за этанол.

Серная кислота

Представляет собой жидкость маслянистой консистенции. Серна кислота не имеет запаха и цвета. Быстро смешивается с водой в любых соотношениях. В изготовлении наркотических веществ используется раствор серной кислоты, где содержание вещества превышает 45 процентов.

Толуол

Высокотоксическое вещество, чье длительное воздействие на организм может нанести непоправимый вред. Представляет собой бесцветную летучую жидкость, характерный запах, плохо растворяется в воде. В чистом виде имеет слабовыраженное наркотическое действие. В наркомании применяется для вдыхания при токсикомании.

Бензальгид

Жидкость бесцветная, имеет выраженный запах горького миндаля или косточек от яблок. При хранении желтеет, при попадании кислорода происходит окисление. Бензальгид смешивается с растворителями. В бытовых целях его используют для выполнения следующих задач:

Калия перманганат

Препарат активно используется в быту для обеззараживания. Представляет собой кристаллическую субстанцию темно-фиолетового оттенка. При растворении кристаллов вода окрашивается в насыщенный яркий цвет. В наркомании марганцовку используют при приготовлении винта, который обладает мощнейшим психотропным действием.

Уксусная кислота

Эссенция или уксус довольно распространены в быту. Кислоту используют в приготовлении блюд, для чистки и мытья посуды и тары. Представляет собой летучую бесцветную жидкость со специфическим и сильным запахом. Кислота быстро растворяется в воде. В наркомании применяется для изготовления опия – сырца.

Металлическая ртуть

Тяжелая плотная субстанция имеет приятный серебристый оттенок. Пары ртути очень опасны для здоровья, имеют свойство накапливаться в организме, вызывая различные нарушения. Часто применяется для синтезирования психоактивных веществ. Ртуть содержится во многих измерительных приборах.

Красный фосфор

Полимерное вещество имеет сложную структуру. Оттенок красного фосфора может быть, как желтым и красным, так и темно фиолетовым. Вещество используется в производстве наркотика, известного в народе, как Винт.

Хлороформ

Жидкость имеет летучую бесцветную консистенцию. Не смешивается с водой, и обладает сильным эфирным запахом. При вдыхании паров хлороформа происходит торможение процессов нервной системы человека. Поэтому вещество используют в наркомании для ингаляций.

Журнал регистрации прекурсоров

Учету прекурсоров в фармакологии и медицинских учреждений уделяется огромное внимание. Учитывая потенциальную опасность данной группы веществ, органы власти предусмотрели особые правила хранения и применения прекурсоров

В перечень входят все вещества, которые используются для приготовления растворов и порошков для применения наркоманами.

Продажа, получение, использование, отправление – все эти действия должны фиксироваться в журнале регистрации и учёта лицами, ответственными за учет этих препаратов:

Если официальный перечень прекурсоров пополнился новыми позициями, то необходимо ввести наименование в журнал, провести полную ревизию, и записать количество препарата. Для каждого вещества ведется отдельная страница, все листы обязательно должны быть пронумерованы и сшиты. Четкий и жесткий контроль за прекурсорами позволяет ограничить количество таких веществ в свободном доступе.

Антиагрегантные препараты

Антитромбоцитарные препараты останавливают активность или производство тромбоцитов. Такие лекарства используются для профилактики инфарктов и инсультов. Дополнительные показания к применению этой группы препаратов включают поддержание проходимости пересаженных сосудов и улучшение кровоснабжения конечностей при лечении атеросклеротических поражений. 

В группу антиагрегантов, разрешенных в Европе, входят:

• Тиклопидин. Препарат, выпускаемый в форме таблеток. Препарат показан для снижения риска ишемического инсульта, для профилактики ишемических состояний, особенно коронарных сосудов, а также при нарушениях кровоснабжения конечностей, вызванных атеросклерозом. Максимальный эффект наступает через 3-7 дней после начала использования. Основные побочные эффекты – нарушения пищеварительной системы и изменение картины крови.
• Клопидогрель. Этот препарат оказывает аналогичное, но более сильное действие, чем тиклопидин. Клопидогрель более эффективный, более быстрый и с меньшим количеством побочных эффектов, чем тиклопидин. Это лекарство в таблетках, которое обычно принимают один раз в день.
• Прасугрел. Самый современный препарат этой группы. Фармакологическое действие проявляет активный метаболит этого вещества. Этот препарат действует лучше и быстрее, чем клопидогрель. Он используется у людей с острым коронарным синдромом для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний. Препарат может вызвать носовое и желудочно-кишечное кровотечение, что может привести к анемии.
• Тикагрелор. В отличие от тиклопидина и прасугреля, является активным веществом и не требует метаболических превращений для достижения желаемого эффекта. Он используется в сочетании с ацетилсалициловой кислотой для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний у людей с коронарным синдромом. Побочные эффекты помимо кровотечения: потенциальная одышка и повышение уровня креатина и мочевой кислоты в крови.

Биотрансформация и элиминация

После приема внутрь 60 % от принятой дозы ривароксабана подвергается метаболизму в печени при помощи системы цитохрома р450 (в основном CYP3A4/5, CYP2J2), а также путем окисления морфолиновой группы и гидролиза амидных связей, неизмененная же часть препарата выводится через почки (до 30 %). Ривароксабан не образует активных метаболитов в крови, кроме своей неизмененной формы, через почки выводится до 66 % препарата: 30 % в неизменном виде, до 33 % после метаболизма в печени, 28 % препарата выводится с калом.

Ривароксабан является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), при этом он не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 и другие важные изоформы цитохрома. Об этом следует помнить при комбинировании его с сильными индукторами Р-gp и CYP3A4, например, карбамазепином. Такая комбинация может приводить к снижению плазменных концентраций ривароксабана до 50 % со снижением его фармакодинамических эффектов. При этом совместное использование ингибиторов Р-gp и CYP3A4 (например, верапамила) с ривароксабаном у пациентов с нарушенной функцией почек может повышать время нахождения препарата в крови.

После приема внутрь 25 % апиксабана метаболизируется в печени в основном при помощи изофермента CYP3A4/5; в меньшей степени — с использованием CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2J2. Апиксабан, так же как и ривароксабан, не образует активных метаболитов, а значит, его неизмененная форма является главным основным веществом в крови. Кроме того, апиксабан является субстратом P-gp, BCRP и изофермента CYP3A4/5, поэтому одновременное его использование с сильными двойными ингибиторами изоферментов системы цитохрома и Р-gp, например кетоконазолом, будет приводить к увеличению концентрации апиксабана в крови (требует снижения используемой дозировки на 50 %). Касаемо выведения апиксабана: в основном он выводится через кишечник, и только 27 % его метаболитов выводится через почки. О чем это может свидетельствовать? Апиксабан — единственный НОАК, который можно использовать при значении СКФ ниже 15 мл/мин, что роднит его со старичком варфарином. Но при этом стоит помнить о печени: не рекомендуется его использование у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью).

Рисунок 8 | Биотрансформация и элиминация НОАК

Эдоксабан на сегодняшний день — самый малоизученный НОАК. После приема внутрь минимально метаболизируется в печени с помощью изофермента CYP3A4/5, в основном метаболизм происходит при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов — путем гидроксилирования и окисления. При этом в крови образуется активный метаболит М-4, который составляет не более 10 % от основного вещества и является субстратом Р-gp. Сильные ингибиторы Р-gp будут повышать плазменные концентрации эдоксабана, что требует снижения используемой дозировки 2 раза. Половина дозы эдоксабана выводится через почки в неизменном виде, другая половина элиминируется через желчь и кишечник. В исследовании ENGAGE-AF было показано, что снижение дозы эдоксабана (до 30 мг в сутки) при одновременном использовании ингибитора P-gp (верапамила, хинидина, дронедарона) приводило к повышению риска развития инсульта или системной эмболии в сравнении с варфарином. Поэтому эдоксабан в дозе 60 мг не рекомендуется использовать при СКФ выше 95 мл/мин (“терапевтическое окно” при СКФ от 50 до 95 мл/мин), а также надо помнить о том, что при СКФ в диапазоне от 15 до 50 мл/мин и одновременном использовании с ингибиторами Р-gp необходимо снижать дозировку до 30 мг.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий

Данное показание к назначению было выявлено в крупном исследовании RE-LY (в сравнении с варфарином), которое было опубликовано еще в 2009 году. Так, по его результатам были одобрены 2 дозировки — 110 и 150 мг с кратностью приема 1 раз в 12 часов. Дозировка 150 мг была одобрена как FDA, так и EMA, в отличие от дозировки в 110 мг, которая не получила одобрение от FDA. Однако в 2011 году после введения дабигатрана в рутинную практику были получены данные о 900 случаев развития побочных эффектов, в связи с чем были внесены корректировки, направленные на увеличение безопасности применения данного препарата.

В итоге дабигатран в дозировке 150 мг оказался эффективнее варфарина в отношении профилактики инсульта и системных эмболий, но по развитию побочных эффектов находился на одном с варфарином уровне (сопоставимая частота развития жизнеугрожающих и экстракраниальных кровотечений). Дозировка в 110 мг оказалась более безопасной в отношении развития больших кровотечений, чем варфарин, и была рекомендована пациентам старше 80 лет и пациентам с высоким риском кровотечений (HAS-BLED > 3). При почечной недостаточности (но при СКФ не ниже 15–30 мл/мин) или при условии одновременного использования дабигатрана с ингибитором Р-гликопротеина требуется снижение дозировки дабигатрана до 75 мг 2 раза в сутки.

В плане побочных эффектов основные жалобы пациентов были связаны с ЖКТ (обычно беспокоили диспепсия и гастритоподобные симптомы). Также для дозировки в 150 мг была выявлена бо́льшая частота развития желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) в сравнении с варфарином. На данный момент производителем дабигатрана проводится исследование GLORIA-AF, целью которого является подтверждение роли дабигатрана, а также варфарина и ривароксабана в профилактике ТЭ у пациентов с фибрилляцией предсердий.

В августе 2017 года были опубликованы результаты исследования RE-DUAL PCI, в котором изучалась возможность использования дабигатрана в комбинации с одним из блокаторов P2Y₁₂ — рецепторов в качестве средства профилактики тромбоза у больных с ФП, перенесших стентирование коронарных артерий. Сравнение проводилось со стандартной тройной антитромботической терапией: АСК + ингибитор P2Y₁₂ + варфарин. В итоге было доказано, что в лечении пациентов, нуждающихся в одновременном назначении антикоагулянта и антиагрегантов, двойная терапия, включающая дабигатран и ингибитор P2Y₁₂ — рецепторов, достоверно снижает риск кровотечений в сравнении с тройной антитромботической терапией (ТАТ). Эффективность применения дабигатрана в комбинации с ингибитором P2Y₁₂ — рецепторов не уступала ТАТ в плане предотвращения ТЭ, летальных исходов или незапланированной реваскуляризации коронарных артерий. При этом наличие фиксированных дозировок (110 и 150 мг) дает возможность врачу проводить эффективную профилактику тромбоэмболических и атеротромботических событий у пациентов с ФП и высоким риском развития ишемического инсульта.

Факторы, определяющие активность энзимов

Поскольку энзим способен ускорять реакции во много раз, его активность определяется так называемым числом оборотов. Этот термин обозначает количество молекул субстрата (реагирующего вещества), которую способна трансформировать 1 молекула фермента за 1 минуту. Однако существует ряд факторов, определяющих скорость реакции:

1. Концентрация субстрата.

Увеличение концентрации субстрата ведет к ускорению реакции. Чем больше молекул действующего вещества, тем быстрее протекает реакция, поскольку задействовано больше активных центров. Однако ускорения возможно только до тех пор, пока не задействуются все молекулы фермента. После этого, даже повышение концентрации субстрата не приведет к ускорению реакции.

1. Температура.

Обычно повышение температуры ведет к ускорению реакций. Это правило работает для большинства ферментативных реакций, но только до тех пор, пока температура не поднимется выше 40 градусов по Цельсию. После этой отметки скорость реакции, наоборот, начинает резко снижаться. Если температура опустится ниже критической отметки, скорость ферментативных реакций повысится снова. Если температура продолжает расти, ковалентные связи рушатся, а каталитическая активность фермента теряется навсегда.

1. Кислотность.

На скорость ферментативных реакций также влияет показатель рН. Для каждого фермента существует свой оптимальный уровень кислотности, при котором реакция проходит наиболее адекватно. Изменение уровня рН сказывается на активности фермента, а значит, и скорости реакции. Если изменения слишком велики, субстрат теряет способность связываться с активным ядром, а энзим больше не может катализировать реакцию. С восстановлением необходимого уровня рН, активность фермента также восстанавливается.

Катализаторы в продуктах

Ферменты имеют решающее значение для здоровья, поскольку помогают организму расщеплять пищевые компоненты до состояния, пригодного для использования питательных веществ. Кишечник и поджелудочная железа производят широкий спектр ферментов. Но кроме этого, многие из полезных веществ, способствующих пищеварению, содержатся также и в некоторых продуктах.

Ферментированные продукты являются практически идеальным источником полезных бактерий, необходимых для правильного пищеварения. И в то время, когда аптечные пробиотики «работают» только в верхнем отделе пищеварительной системы и часто не добираются до кишечника, эффект от ферментативных продуктов ощущается во всем желудочно-кишечном тракте.

Лучшие материалы месяца

• Коронавирусы: SARS-CoV-2 (COVID-19)
• Антибиотики для профилактики и лечения COVID-19: на сколько эффективны
• Самые распространенные «офисные» болезни
• Убивает ли водка коронавирус
• Как остаться живым на наших дорогах?

Например, абрикосы содержат в себе смесь полезных энзимов, в том числе инвертазу, которая отвечает за расщепление глюкозы и способствует быстрому высвобождению энергии.

Натуральным источником липазы (способствует более быстрому перевариванию липидов) может послужить авокадо. В организме это вещество производит поджелудочная железа. Но дабы облегчить жизнь этому органу, можно побаловать себя, например, салатом с авокадо – вкусно и полезно.

Кроме того, что банан, пожалуй, самый известный источник калия, он также поставляет в организм амилазу и мальтазу. Амилаза содержится также в хлебе, картофеле, крупах. Мальтаза способствует расщеплению мальтозы, так называемого солодового сахара, который в обилии представлен в пиве и кукурузном сиропе.

Другой экзотический фрукт – ананас содержит в себе целый набор энзимов, в том числе и бромелайн. А он, согласно некоторым исследованиям, еще и обладает противораковыми и противовоспалительными свойствами.